Laboratory of Animal Genetics and Breeding
マウスの肥満抵抗性に関わるQTG・QTN研究
現代社会における食事の欧米化による高カロリー食の過剰摂取や運動不足といった生活習慣は、中高年世代のみならず、若年世代からの肥満症を増加させている。 肥満は、これまでに糖尿病、高血圧、動脈硬化、脂質異常症などの生活習慣病の成因に非常に深く関与している。 また、肥満は、複数の遺伝子座（量的形質遺伝子座quantitative trait loci）が関与し、環境の影響を強く受ける多因子性疾患である。 ししたがって、食生活や運動などの生活習慣の改善に加え、脂肪蓄積に関わる新規遺伝因子の探索・同定とその分子基盤の解明は、肥満の克服・予防のための非常に重要な研究課題である。
1994年のレプチンの発見以来、脂肪細胞から生産・分泌される生理活性物質の同定・機能解析、脂肪細胞の分化・増殖機構およびモデル動物を用いた病態解析などが精力的に行われている。 近年、ゲノムワイド関連解析のメタ解析が実施され、体脂肪量と肥満の尺度であるボディマス指数(BMI: body mass index)に関連する32カ所のゲノム領域が明らかにされ、エネルギーバランスの神経調節因子が体重調節において重要な役割を担っていることが示唆された。 一方、体脂肪分布の尺度であるウエスト・ヒップ比(WHR)に関連する13カ所のゲノム領域を新たに明らかにされ、WHRの関連には性差があることが明らかとなった。 これらの研究の成果を総合すると、WHRとBMIに関連するゲノム領域はほとんど重複しておらず、両者の調節経路が異なっていることが示唆される。 したがって、脂肪蓄積のメカニズムや食欲・エネルギー代謝に関する分子機構は複雑で、全容の解明には未だに到達していないといえる。
我々は、図4に示したように、これまでに野生マウスの遺伝子プールから生後の体重と成長に関与する24個の新規QTLを13本の染色体上に位置づけることに成功した(Ishikawa et al., 2000, Mamm. Genome 11:824; Ishikawa and Namikawa, 2004, Genes Genet. Syst. 79:27; Ishikawa et al., 2005, Genet. Res. 85:127)。 検出されたQTLsの中で、最も大きな表現型効果をもつ第２染色体上のPbwg1 QTLのゲノム領域約44 MbをC57BL/6JJcl(B6と略す)近交系に導入したB6.Cg-Pbwg1コンジェニック系統樹立した。 また、導入ゲノム領域をさらに断片化した様々なサブコンジェニック系統を樹立した。 樹立したサブコンジェニック系統、B6.Cg-Pbwg1コンジェニック系統と遺伝的背景系統であるB6系統に通常食を給餌し表現型解析を行った結果、肥満に関わるQTLを第2染色体上の限られたゲノム領域内に位置づけた。 このゲノム領域内には肥満に関わる鍵となる既知遺伝子は報告されていない。野生マウス由来のQTL対立遺伝子は白色脂肪組織重量、血中グルコース・トリグリセライド濃度を減少させることが明らかとなった。 また、高脂肪食の給餌実験を行った結果、野生マウス由来の対立遺伝子は肥満抵抗性を示すことが明らかとなった(Mollah and Ishikawa, BMC Genet. 11:84, 2010)。 次世代シークエンサーを用いたトランスクリプトーム解析とエクソーム解析により、肥満抵抗性に関わる最有力候補QTGを1つ発見した(Ishikawa and Okuno, 2014, PLoS One 9: e113233; Ishikawa, 2017, PLoS One 12: e0170652)。 ノックアウトマウス、トランスジェニックマウスやノックインマウスなどを用いて、QTGおよびQTNの同定を計画している。QTGとQTNが同定できれば、ヒトの疾病予防に役立つ。また、既存産業家畜のゲノム改良により、脂肪分の少ないヘルシーな畜産物ができるかもしれない。
さらに、名古屋大学の研究シーズ集uniteの以下のwebサイトを参照のこと：
「マウスと家畜・家禽における量的形質遺伝子の解析」
http://www.aip.nagoya-u.ac.jp/unite/jp/detail/0000281.html
現代社会における食事の欧米化による高カロリー食の過剰摂取や運動不足といった生活習慣は、中高年世代のみならず、若年世代からの肥満症を増加させている。 肥満は、これまでに糖尿病、高血圧、動脈硬化、脂質異常症などの生活習慣病の成因に非常に深く関与している。 また、肥満は、複数の遺伝子座（量的形質遺伝子座quantitative trait loci）が関与し、環境の影響を強く受ける多因子性疾患である。 ししたがって、食生活や運動などの生活習慣の改善に加え、脂肪蓄積に関わる新規遺伝因子の探索・同定とその分子基盤の解明は、肥満の克服・予防のための非常に重要な研究課題である。
1994年のレプチンの発見以来、脂肪細胞から生産・分泌される生理活性物質の同定・機能解析、脂肪細胞の分化・増殖機構およびモデル動物を用いた病態解析などが精力的に行われている。 近年、ゲノムワイド関連解析のメタ解析が実施され、体脂肪量と肥満の尺度であるボディマス指数(BMI: body mass index)に関連する32カ所のゲノム領域が明らかにされ、エネルギーバランスの神経調節因子が体重調節において重要な役割を担っていることが示唆された。 一方、体脂肪分布の尺度であるウエスト・ヒップ比(WHR)に関連する13カ所のゲノム領域を新たに明らかにされ、WHRの関連には性差があることが明らかとなった。 これらの研究の成果を総合すると、WHRとBMIに関連するゲノム領域はほとんど重複しておらず、両者の調節経路が異なっていることが示唆される。 したがって、脂肪蓄積のメカニズムや食欲・エネルギー代謝に関する分子機構は複雑で、全容の解明には未だに到達していないといえる。
我々は、図4に示したように、これまでに野生マウスの遺伝子プールから生後の体重と成長に関与する24個の新規QTLを13本の染色体上に位置づけることに成功した(Ishikawa et al., 2000, Mamm. Genome 11:824; Ishikawa and Namikawa, 2004, Genes Genet. Syst. 79:27; Ishikawa et al., 2005, Genet. Res. 85:127)。 検出されたQTLsの中で、最も大きな表現型効果をもつ第２染色体上のPbwg1 QTLのゲノム領域約44 MbをC57BL/6JJcl(B6と略す)近交系に導入したB6.Cg-Pbwg1コンジェニック系統樹立した。 また、導入ゲノム領域をさらに断片化した様々なサブコンジェニック系統を樹立した。 樹立したサブコンジェニック系統、B6.Cg-Pbwg1コンジェニック系統と遺伝的背景系統であるB6系統に通常食を給餌し表現型解析を行った結果、肥満に関わるQTLを第2染色体上の限られたゲノム領域内に位置づけた。 このゲノム領域内には肥満に関わる鍵となる既知遺伝子は報告されていない。野生マウス由来のQTL対立遺伝子は白色脂肪組織重量、血中グルコース・トリグリセライド濃度を減少させることが明らかとなった。 また、高脂肪食の給餌実験を行った結果、野生マウス由来の対立遺伝子は肥満抵抗性を示すことが明らかとなった(Mollah and Ishikawa, BMC Genet. 11:84, 2010)。 次世代シークエンサーを用いたトランスクリプトーム解析とエクソーム解析により、肥満抵抗性に関わる最有力候補QTGを1つ発見した(Ishikawa and Okuno, 2014, PLoS One 9: e113233; Ishikawa, 2017, PLoS One 12: e0170652)。 ノックアウトマウス、トランスジェニックマウスやノックインマウスなどを用いて、QTGおよびQTNの同定を計画している。QTGとQTNが同定できれば、ヒトの疾病予防に役立つ。また、既存産業家畜のゲノム改良により、脂肪分の少ないヘルシーな畜産物ができるかもしれない。
さらに、名古屋大学の研究シーズ集uniteの以下のwebサイトを参照のこと：
「マウスと家畜・家禽における量的形質遺伝子の解析」
http://www.aip.nagoya-u.ac.jp/unite/jp/detail/0000281.html